奥司他韦的作用与功效（甲流吃了2天奥司就不发烧）
01
抗流感病毒药物
目前对抗流感病毒的药物主要有神经氨酸酶抑制剂和离子通道M2阻滞剂两类。其中神经氨酸酶抑制剂主要有奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦，离子通道M2阻滞剂主要有金刚烷胺和金刚乙胺。
国家卫计委2018年版流感诊疗方案推荐的中成药主要有：疏风解表、清热解毒类，如金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、清开灵颗粒（口服液）等；清热解毒、宣肺止咳类，如连花清瘟胶囊、银黄类制剂、莲花清热类制剂等。
离子通道M2阻滞剂金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感病毒有效，但目前监测资料显示甲型流感病毒对其耐药，不建议使用。
02
药物作用机制和不良反应
流感病毒神经氨酸酶（NA）的活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步的播散至关重要。奥司他韦（Oseltamivir）是强效的选择性的流感病毒NA抑制剂，活性代谢产物能够抑制A型和B型流感病毒的NA活性，通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了A型或B型流感病毒在人体内的播散。
奥司他韦的不良反应主要为恶心和呕吐等，但有研究显示奥司他韦治疗后可引起精神不良事件（1。06%，95％CI 0。07%-2。76%），且有剂量效应关系，150mg bid高剂量用药比75mg bid剂量发生不良反应的风险明显提高[1]。
03
疗效研究进展
（1）奥司他韦可缩短成人和儿童流感症状持续时间，但不能降低成人患者住院率，并不能降低发展成肺炎的风险[1]
– 背景与方法：研究者搜索2013年7月22日前的奥司他韦治疗成人和儿童的RCT研究，纳入Meta分析的RCT研究共20项。
– 研究结果：奥司他韦可缩短成人流感症状持续时间16。8h（95％CI 8。4-25。1），缩短儿童流感症状持续时间29h（95％CI 12-47）；但并不降低成人患者因流感的住院率（95％CI -0。91%-。078%）；当观察终点为未确证的肺炎时，显示奥司他韦治疗可降低成人流感发展成肺炎1。00%（95％CI 0。22%-1。49%）风险，但当观察终点为经胸片等方法确诊的肺炎时，显示奥司他韦并不能降低发展成肺炎的风险。
（2）奥司他韦不能降低A/H1N1(2009pdm)型流感患者病死率[2]
– 背景与方法：研究者搜索2013年2月18日前关于奥司他韦治疗A/H1N1(2009pdm)型确诊流感并报告病死率的研究，共1117项研究进入初筛，最后分析纳入30项观察性研究结果。研究者通过联系纳入分析文章通讯作者，得到11013个病例信息，通过COX回归模型和Logistic回归控制时间依赖偏倚和混杂因素。
– 研究结果：奥司他韦并不能降低A/H1N1(2009pdm)型流感患者病死率（HR1。03，95％CI 0。64-1。65）。
（3）神经氨酸酶抑制剂不能降低A/H1N1型流感患者病死率，但能缩短病患住院时间[3]
– 背景与方法：利用英国FLU-CIN的数据，研究者得到2009-2010年期间英国1391位A/H1N1型流感患者数据，通过动态预测模型控制时间依赖偏倚，分析神经氨酸酶抑制剂治疗住院患者病死率和住院时间。
– 研究结果：不能认为神经氨酸酶抑制剂能降低A/H1N1流感住院患者病死率（HR1。03，95％CI 0。64-1。66）；但神经氨酸酶抑制剂能缩短患者住院时间3。10天（95％CI2。07-4。14）
（4）神经氨酸酶抑制剂可降低A/H1N1(2009pdm)型流感住院患者病死率[4]
– 背景与方法：研究者搜索A/H1N1(2009pdm)型流感住院患者相关文章开展Meta分析，研究神经氨酸酶抑制剂治疗与患者病死率之间关系。研究者使用广义线性混合模型和Cox回归模型相关混杂。
– 研究结果：研究纳入78个研究，包含2009年1月2日到2011年3月14日的29234个病例，结果显示神经氨酸酶抑制剂治疗可降低病死率（OR0。81，95％CI 0。70-0。93）；症状开始两天内用药与更迟用药相比，可降低病死率（OR0。48，95％CI 0。41-0。56）。
– 研究评论：2014年发表在Lancet Respir Med这篇文章一出来，引起不少议论[5。6]：
（1）研究只纳入了20%全球相关研究，存在明显选择偏倚。
（2）有研究者认为文章没有考虑到时间因素，存在时间偏倚。
（3）也有其他研究者指出文章存在其他严重的偏倚，如选择偏倚，接受奥司他韦治疗的患者更加年轻，而且经济条件更好。
（4）研究由奥司他韦生产商罗氏制药资助，并非独立研究。而其他2项独立研究[2。3]均得出奥司他韦不能降低H1N1型流感患者病死率的结论。
（5）奥司他韦可缩短成人流感症状持续时间，减少下呼吸道并发症和住院率[7]
– 背景与方法：本研究由罗氏制药资助，研究者纳入罗氏制药赞助针对成人的剂量为75mg bid的临床试验，并搜索PubMed，Embase等数据库以及已登记的临床试验，时间截止到2014年1月1日。通过M-H方法分析并发症发生情况、住院率和药物安全。
– 研究结果：共有9个试验纳入到最后分析中奥司他韦的作用与功效，包含4328个患者。奥司他韦可以缩短缩短成人流感症状时间25。2h（95％CI 16。0-36。2）；并可降低患者出现下呼吸道并发症的风险（RR0。56，95％CI 0。42-0。75）；降低患者住院率（RR0。37，95％CI 0。17-0。81）；奥司他韦治疗可引起恶心（RR1。60，95％CI 1。29-1。99）和呕吐（RR2。43，95％CI 1。83-3。23）；没有记录显示奥司他韦可影响神经和精神紊乱或其他不良事件。
（6）抗病毒药物对携带H134N替代神经氨酸酶的B型流感病毒耐药[8]
– 背景与方法：研究者收集老挝2015年10月1日至2016年2月29日流感病毒株，通过病毒增值、采用CDC标准NA抑制试验评估其对NA抑制剂的易感性。
– 结果：发现3种B型Victoria系流感病毒有罕见的NA-H134N替换，含有NA-H134N和NS1-V220I的病毒在正常人支气管上皮细胞和雪貂上呼吸道中能有效复制，而神经氨酸酶抑制剂的抑制作用降低了4-158倍，提示目前的抗病毒药物可能无法有效对抗由这种病毒引起的感染。
意义：有必要进一步开展NA-H134N和NS1-V220I对B型流感病毒在哺乳动物宿主中的毒力和传递能力的研究。
04
使用建议和指南
? WHO
– WHO专家委员会关于第20版基本药物标准清单选择和使用的报告中，专家达成以下共识[9]：
（1） 奥司他韦列入基本药物标准清单是因为紧急的公共卫生需要，而2009年的H1N1流感暴发已经过去；
（2）新的证据表明奥司他韦的治疗效果比之前评估的有所降低，但奥司他韦是目前治疗危重病例唯一可选择的抗病毒药物奥司他韦的作用与功效，而且是流感大流行的储备药物；
（3）奥司他韦依然保留在基本药物标准清单上，但是调整为基本药物标准清单(EML)和儿童基本药物标准清单(EMLc)的补充药物，用于危重住院患者;
（4）本届专家委员会建议下一届委员可将奥司他韦剔出基本药物清单，除非有新的证据证明其治疗作用；
（5）目前需要有新的独立的研究证明奥司他韦的作用。
– WHO正在制定新的流感治疗指南，相关专家委员会已于2017年11月14-17日在瑞士日内瓦会商，新的指南预计于2018年3月份发布[10]。
? 美国CDC
– 2017年12月27日在Health Alert Network发布防控2017-2018流行季流感抗病毒药物使用的建议《Seasonal Influenza A(H3N2) Activity and Antiviral Treatment of Patients with Influenza》（CDCHAN-00409）[11]：
（1）所有住院、重症以及高风险的疑似和确诊流感患者应使用抗病毒药物治疗；
（2）高风险患者包括：1）小于2岁儿童；2）65岁及以上老年人；3）慢性肺炎（包括哮喘），心血管病，肾病，血液病，代谢紊乱等患者；4）免疫低下患者，包括药物所致和HIV病毒感染所致；5）怀孕或产后2周者；6）接受阿司匹林长期治疗的19岁以下患者；7）美国印第安人；8）极端肥胖；9）疗养院疗养人员等。
（3） 用药时间：最佳为发病48h内；避免因为等待检查结果而延迟用药；发病48h后仍提倡用药。
（4）对于非高风险的流感患者，可根据患者健康状况判断是否采用抗病毒药物治疗，神经氨酸酶抑制剂药物可缩短患者病程。
（5）目前流行的A型流感对金刚烷胺类药物耐药性较高，不建议使用金刚烷胺类药物作为抗病毒治疗。
? 欧洲CDC
– 2017年8月，欧洲CDC在回顾近期相关综述和Meta分析研究结果之后，给出了神经氨酸酶抑制剂预防和治疗流感的专家意见[12]：
（1）目前没有新的RCT证据表明神经氨酸酶抑制剂药物的适应症和使用建议发生改变；
（2） 神经氨酸酶抑制剂用于治疗重症流感患者、并发症高风险流感患者，以及高风险暴露人群的预防有RCT证据表明其有效作用。
（3）目前对于神经氨酸酶抑制剂的认识和推荐与WHO、欧洲、北美、东南亚、澳大利亚、日本和新西兰等国家的指南一致。
? 2017-2018美国儿科学会：对儿童流感的预防与控制建议
– 尽早使用抗病毒治疗的儿童：
（1）初步诊断为流感的住院儿童；
（2）因流感病情进展或流感并发症住院的儿童；
（3）存在发生流感并发症高风险的疑似流感患者。
– 考虑使用抗病毒治疗的儿童：
（1）初步诊断为流感的健康儿童；
（2）初步诊断为流感的儿童，所在家庭中有小于6个月儿童或者健康状况不佳、 易发生流感并发症的家庭成员。
? 2017 年英格兰公共卫生署（PHE，Public Health England）：应用抗病毒药物治疗和预防季节性流感指南
– 2017年8月出版的第8版指南提出以下流感抗病毒治疗流程:
? 中国2018年版流感诊疗方案：
– 流感传染性强，重症高危人群感染流感后易出现并发症
– 早期识别和抗病毒治疗对改善预后至关重要
（1）考虑流感可能：流感流行季节+流感样症状
（2）重症流感高危人群及重症患者，应尽早（发病48小时内）给予抗流感病毒治疗，不必等病毒检测结果
– 重症病例采取多学科综合救治措施
– 医院感染控制执行“标准预防”原则
参考文献
[1]Jefferson T, Jones M, Dhi P, Spencer EA, Onakpoya I, Heneghan CJ。 Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory ments。 The BMJ。 2014;348:g2545。 doi:10。1136/bmj。g2545。
[2]Heneghan CJ, Onakpoya I, Jones MA, Dhi P, Del Mar CB, Hama R, et al。 Neuraminidase inhibitors for influenza: a systematic review and meta-analysis of regulatory and mortality data。 Health Technol Assess。 2016;20(42):1-242。
[3]Wolkewitz M, Schumher M。 Neuraminidase Inhibitors and Hpital Mortality in British Patients with H1N1 Influenza A: A Re-Analysis of Observational Data。 PLoS One。 2016;11(9):e0160430。
[4]Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR, Leonardi-Bee J, Al Khuwaitir TS, Al Mamun A, et al。 Effectiveness of neuraminidase inhibitors in rcing mortality in patients admitted to hpital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data。 The Lancet Respiratory medicine。 2014;2(5):395-404。
[5]Jones M, Del Mar C, Hama R。 Statistical and methodological concerns about the beneficial effect of neuraminidase inhibitors on mortality。 The Lancet Respiratory medicine。 2014;2(7):e9-e10。
[6]Freemantle N, Calvert M。 What can we learn from observational studies of eltamivir to treat influenza in healthy adults Bmj。 2009;339:b5248。
[7]Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, Monto AS。 Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials。 Lancet (London, England)。 2015;385(9979):1729-37。
[8]Baranovich T, Vongphrhanh P, Ketmayoon P, et al。 Antiviral Drug-Resistant Influenza B Viruses Carrying H134N Substitution in Neuraminidase, La, February 2016 [J]。 Emerging infectious diseases, 2017, 23(4): 686-90。
[9] WHO | 21st Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines[EB/OL]。[2018/1/26]。
[10] WHO | New guidance on clinical management of influenza infections[EB/OL]。[2018/1/26]。
[11] HAN Archive – 00409|Health Alert Network (HAN)[EB/OL]。 [2018/1/26]。
[12] Expert opinion on neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of influenza – review of recent systematic reviews and meta-analyses[EB/OL]。[2018/1/26]。
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